Le nombre de cas de cancer du poumon chez les personnes n'ayant jamais fumé est en augmentation. La maladie est différente du cancer du poumon causé par le tabagisme, alors quelles en sont les causes ?

Martha s'est rendu compte pour la première fois que quelque chose n'allait pas lorsque sa toux s'est modifiée et que le mucus dans ses voies respiratoires est devenu de plus en plus visqueux. Ses médecins ont mis cela sur le compte d'une maladie rare dont elle souffrait et qui provoquait une inflammation chronique de ses poumons. « Ne vous inquiétez pas, c'est sûrement ça », lui a-t-on dit.

Lorsqu'elle a finalement passé une radiographie, une ombre a été détectée sur son poumon. « C'est ce qui a mis le feu aux poudres », se souvient Martha. « Elle a d'abord subi un scanner, puis une bronchoscopie [procédure qui consiste à utiliser un long tube pour inspecter les voies respiratoires d'une personne] afin de prélever des échantillons de tissus. Après l'ablation de la tumeur, environ quatre mois après avoir signalé les premiers symptômes à son médecin généraliste, elle a reçu le diagnostic : Cancer du poumon de stade IIIA. La tumeur avait infiltré les ganglions lymphatiques environnants mais ne s'était pas encore propagée aux organes distants. Martha avait 59 ans.

« Ce fut un choc total », dit Martha. Même s'il lui arrivait d'allumer une cigarette lors d'une soirée, elle ne s'était jamais considérée comme une fumeuse.

L’étude qui peut changer complètement notre compréhension du cancer

Le cancer du poumon est le cancer le plus répandu dans le monde et la principale cause de décès par cancer. En 2022, environ 2,5 millions de personnes ont été diagnostiquées avec cette maladie et plus de 1,8 million en sont mortes. Bien que les cancers du poumon liés au tabac représentent encore la majorité des diagnostics dans le monde, les taux de tabagisme sont en baisse depuis plusieurs décennies. Alors que le nombre de fumeurs continue de diminuer dans de nombreux pays du monde, la proportion de cancers du poumon survenant chez des personnes n'ayant jamais fumé est en augmentation. Entre 10 et 20 % des diagnostics de cancer du poumon sont aujourd'hui posés chez des personnes qui n'ont jamais fumé.

« Le cancer du poumon chez les personnes n'ayant jamais fumé apparaît comme une entité distincte, avec des caractéristiques moléculaires distinctes qui ont un impact direct sur les décisions et les résultats thérapeutiques », explique Andreas Wicki, oncologue à l'hôpital universitaire de Zurich, en Suisse. Si l'âge moyen au moment du diagnostic est similaire à celui des cancers du poumon liés au tabagisme, les patients plus jeunes atteints de cancer du poumon sont plus susceptibles de n'avoir jamais fumé. « Lorsque nous voyons des personnes de 30 ou 35 ans atteintes d'un cancer du poumon, il s'agit généralement de personnes qui n'ont jamais fumé », explique-t-il.

Une autre différence réside dans le type de cancer diagnostiqué. Jusque dans les années 1950 et 1960, la forme la plus courante de cancer du poumon était le carcinome épidermoïde, qui prend naissance dans les cellules qui tapissent les poumons. En revanche, le cancer du poumon chez les non-fumeurs est presque exclusivement un adénocarcinome - un type de cancer qui commence dans les cellules productrices de mucus - qui est maintenant la forme la plus courante de cancer du poumon chez les fumeurs et les non-fumeurs.

Comme les autres formes de cancer du poumon, l'adénocarcinome est généralement diagnostiqué à un stade avancé. « Si une tumeur de 1 cm est cachée quelque part dans vos poumons, vous ne la remarquerez pas », explique M. Wicki. Les premiers symptômes, qui comprennent une toux persistante, des douleurs thoraciques, un essoufflement ou une respiration sifflante, n'apparaissent souvent que lorsque la tumeur est plus importante ou qu'elle s'est propagée. En outre, le lien historiquement fort entre le tabagisme et le cancer du poumon peut, par inadvertance, amener les non-fumeurs à attribuer les symptômes à d'autres causes, déclare Wicki. « La plupart des cas de cancer du poumon chez les non-fumeurs ne sont donc diagnostiqués qu'au stade 3 ou 4 ».

Le cancer du poumon chez les personnes n'ayant jamais fumé est également plus fréquent chez les femmes. Les femmes qui n'ont jamais fumé sont deux fois plus susceptibles de développer un cancer du poumon que les hommes qui n'ont jamais fumé. Outre l'anatomie pulmonaire et les expositions environnementales, une partie au moins de la réponse pourrait résider dans les mutations génétiques qui sont plus fréquentes chez les femmes, en particulier chez les femmes asiatiques. L'une des plus répandues est une mutation connue sous le nom d'EGFR.

Les cellules cancéreuses du poumon des personnes qui n'ont jamais fumé présentent généralement un certain nombre de mutations qui pourraient être à l'origine de leur cancer, explique Wicki - des mutations dites « pilotes ». Ces changements génétiques favorisent la croissance de la tumeur, comme le gène EGFR qui code pour une protéine présente à la surface des cellules et appelée récepteur du facteur de croissance épidermique. Les raisons pour lesquelles ces mutations sont plus fréquentes chez les femmes, en particulier celles d'origine asiatique, ne sont pas entièrement élucidées. Certains éléments indiquent que les hormones féminines pourraient jouer un rôle, certaines variantes génétiques affectant le métabolisme des œstrogènes étant plus fréquentes chez les Asiatiques de l'Est. Cela pourrait potentiellement expliquer l'incidence plus élevée du cancer du poumon mutant EGFR chez les femmes asiatiques, bien que les données soient très préliminaires.

À la suite de la découverte de mutations pouvant entraîner un cancer du poumon chez les non-fumeurs, l'industrie pharmaceutique a commencé à développer des médicaments qui bloquent spécifiquement l'activité de ces protéines. Par exemple, les premiers inhibiteurs de l'EGFR ont été mis sur le marché il y a une vingtaine d'années et la plupart des patients ont réagi de manière impressionnante. Cependant, le traitement a souvent entraîné la résistance des cellules cancéreuses, ce qui s'est traduit par une rechute de la tumeur. Ces dernières années, de nombreux efforts ont été déployés pour surmonter ce problème, et de nouveaux types de médicaments sont désormais disponibles sur le marché.

En conséquence, le pronostic des patients s'est progressivement amélioré. « Le taux de survie médian des patients porteurs de telles mutations est maintenant de plusieurs années », explique M. Wicki. « Nous avons des patients qui suivent une thérapie ciblée depuis plus de 10 ans. Il s'agit d'une avancée considérable si l'on considère que le taux de survie médian était inférieur à 12 mois il y a environ 20 ans ».

La proportion de cancers du poumon chez les non-fumeurs augmentant, les experts estiment qu'il est essentiel de développer des stratégies de prévention pour cette population. Un certain nombre de facteurs de risque ont été mis en cause. Par exemple, des études ont révélé que le radon et le tabagisme passif peuvent augmenter le risque de cancer du poumon chez les non-fumeurs. En outre, l'exposition aux fumées de cuisine ou aux poêles à bois ou à charbon dans des pièces mal ventilées peut également augmenter ce risque. Comme les femmes passent traditionnellement plus de temps à l'intérieur, elles sont particulièrement vulnérables à ce type de pollution de l'air intérieur. Cependant, la pollution de l'air extérieur est un facteur encore plus important dans le développement du cancer du poumon.

En fait, la pollution de l'air extérieur est la deuxième cause de cancer du poumon après le tabagisme. Des études ont révélé que les personnes qui vivent dans des zones très polluées sont plus susceptibles de mourir d'un cancer du poumon que les autres. Les particules d'un diamètre inférieur à 2,5 microns (environ 30 % de la largeur d'un cheveu humain), que l'on trouve généralement dans les gaz d'échappement des véhicules et dans la fumée des combustibles fossiles, semblent jouer un rôle important. De manière intrigante, la recherche a montré un lien étroit entre des niveaux élevés de PM2,5 et le cancer du poumon chez les personnes qui n'ont jamais fumé et qui sont porteuses d'une mutation de l'EGFR.

La manière dont la pollution atmosphérique peut déclencher un cancer du poumon chez les non-fumeurs porteurs de la mutation EGFR a fait l'objet de recherches à l'Institut Francis Crick de Londres. « Lorsque nous pensons aux agents cancérigènes environnementaux, nous pensons généralement qu'ils provoquent des mutations dans l'ADN », explique William Hill, chercheur post-doctoral au laboratoire de l'évolution du cancer et de l'instabilité du génome de l'Institut Francis Crick. La fumée de cigarette, par exemple, endommage notre ADN, ce qui entraîne le cancer du poumon. « Cependant, notre étude [2023] propose que les PM2,5 ne mutent pas directement l'ADN, mais qu'elles réveillent les cellules mutantes dormantes qui se trouvent dans nos poumons et les amènent aux premiers stades du cancer du poumon ».

Dans leurs expériences, les chercheurs ont montré que les polluants atmosphériques sont absorbés par des cellules immunitaires appelées macrophages. Ces cellules protègent normalement les poumons en ingérant des organismes infectieux. En réponse à l'exposition aux PM2,5, les macrophages libèrent des messagers chimiques appelés cytokines, qui réveillent les cellules porteuses de la mutation EGFR et provoquent leur prolifération. « La pollution atmosphérique et les mutations de l'EGFR sont toutes deux nécessaires à la croissance des tumeurs », explique M. Hill. Comprendre comment les PM2,5 agissent sur le microenvironnement des cellules porteuses de mutations de l'EGFR pour favoriser la croissance des tumeurs, ajoute-t-il, pourrait ouvrir la voie à de nouvelles approches de prévention du cancer du poumon.

L'association entre la pollution atmosphérique et le cancer du poumon n'est pas nouvelle. Dans un document historique établissant le lien entre le tabagisme et le cancer du poumon en 1950, les auteurs ont suggéré que les polluants extérieurs provenant de la combustion de combustibles fossiles étaient une cause possible. Mais jusqu'à présent, les politiques se sont concentrées presque exclusivement sur la lutte contre le tabagisme. Mais 75 ans plus tard, la pollution de l'air est enfin prise en compte.

Les niveaux de pollution atmosphérique en Europe et aux États-Unis ont diminué au cours des dernières décennies. Mais l'effet de ces changements sur les taux de cancer du poumon n'est pas encore visible. « Il faut probablement 15 à 20 ans pour que les changements d'exposition se reflètent dans les taux de cancer du poumon, mais nous n'en sommes pas sûrs », déclare Christine Berg, oncologue retraitée de l'Institut national du cancer du Maryland (États-Unis). En outre, la situation n'est pas statique : le changement climatique est susceptible d'avoir un impact à l'avenir. « Avec le risque croissant d'incendies de forêt, la pollution de l'air et les niveaux de PM2,5 augmentent à nouveau dans certaines régions des États-Unis », explique Christine Berg. « Au moins une étude a montré un lien entre l'exposition aux feux de forêt et l'augmentation de l'incidence du cancer du poumon. Il est donc essentiel d'abandonner le charbon, le pétrole et le gaz, non seulement pour ralentir le réchauffement climatique, mais aussi pour améliorer la qualité de l'air. »

En 2021, l'OMS a réduit de moitié la directive sur la qualité moyenne annuelle de l'air pour les PM2,5, ce qui signifie qu'elle a adopté une approche plus stricte en ce qui concerne les particules. « Mais 99 % de la population mondiale vit dans des zones où les niveaux de pollution atmosphérique dépassent les limites des lignes directrices de l'OMS [mises à jour] », explique Ganfeng Luo, chercheur postdoctoral au Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) à Lyon, en France.

Dans une étude récente, les chercheurs du CIRC ont estimé qu'environ 194 000 cas d'adénocarcinome pulmonaire dans le monde étaient attribuables aux PM2,5 en 2022. « Le fardeau le plus lourd est estimé en Asie de l'Est, en particulier en Chine », précise Luo.

À l'avenir, le nombre de décès par cancer du poumon attribuables à la pollution atmosphérique pourrait augmenter dans des pays tels que l'Inde, où les niveaux de pollution atmosphérique sont actuellement parmi les plus élevés, selon l'OMS. À Delhi, les niveaux moyens de PM2,5 sont supérieurs à 100 microgrammes par mètre carré, soit 20 fois plus que les lignes directrices de l'OMS en matière de qualité de l'air.

Au Royaume-Uni, 1 100 personnes ont développé un adénocarcinome pulmonaire en raison de la pollution atmosphérique en 2022, selon l'étude du CIRC. « Mais tous ces cas ne concerneront pas des personnes n'ayant jamais fumé », précise Harriet Rumgay, épidémiologiste et co-auteur de l'étude. L'adénocarcinome survient également chez les fumeurs, en particulier chez ceux qui utilisent des cigarettes avec filtre. « Il y a encore beaucoup de choses que nous ne savons pas », déclare Harriet Rumgay. « Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour démêler les différents facteurs et comprendre, par exemple, combien de temps il faut être exposé à la pollution de l'air avant de développer un cancer du poumon ».

Grâce à l'amélioration constante des traitements, il est de plus en plus possible de survivre au cancer du poumon chez les non-fumeurs. Il est concevable que ce type de cancer du poumon devienne un jour la forme la plus courante d'une maladie qui a toujours été associée aux fumeurs masculins âgés, ce qui modifiera notre perception de la maladie dans la culture populaire ; « ...l'idée qu'ils [les patients] sont au moins en partie responsables de leur maladie est malheureusement encore très répandue », déclare Wicki.

On a découvert que Martha était porteuse d'une mutation de l'EGFR et elle prend un inhibiteur depuis son diagnostic, il y a près de trois ans. « Ce n'est certainement pas une pilule vitaminée », dit-elle. Le médicament a des effets secondaires désagréables : fatigue chronique, douleurs musculaires, problèmes de peau. Il n'est pas toujours facile de trouver un équilibre entre les risques et les avantages d'un traitement médicamenteux et le maintien d'une qualité de vie raisonnable, dit-elle. Mais le médicament est efficace. « La vision fataliste de la maladie est en train de changer, et c'est une bonne chose ».