Pourquoi le génome humain n'a jamais été entièrement déchiffré

Le déchiffrement du génome humain est considéré par les experts comme l'un des jalons scientifiques les plus importants de l'histoire.

Il a été lancé en 1990 par un consortium international de scientifiques pour un coût de 3 milliards de dollars américains.

L’ objectif était de déterminer la séquence des 3,2 milliards de paires de bases (ou lettres) qui composent l'ADN d'un humain : toutes leurs informations héréditaires et les instructions pour construire et maintenir la fonction de leurs cellules, tissus et organes.

En l'an 2000, on annonce que la première ébauche du génome humain est achevée.

Avec ces nouvelles découvertes qui s’articulent autour de l’ADN, l'humanité est sur le point d'acquérir un immense pouvoir de guérir de nombreuses maladies", a déclaré Bill Clinton, à l’époque Président des États-Unis.

Le projet est très prometteur. Il révélera la fonction des gènes, en particulier ceux impliqués dans les maladies, ce qui permettrait aux spécialistes de soigner des maladies avec des traitements basés sur la constitution génétique.

Le génome promettait également de révéler des informations sur notre généalogie. Il retrace notre lignée.

Mais le génome présenté en 2000 n'était pas complet. Non seulement il s'agissait d'une première ébauche non peaufinée, mais il comportait également d'immenses régions où la séquence d'ADN n'apparaissait même pas.

Le projet s'est poursuivi. En 2003, le génome humain a de nouveau été annoncé, cette fois avec moins de tapage médiatique.

Mais... environ, il manquait environ 8 % des informations.

Parmi ces lacunes figuraient les fragments les plus difficiles à séquencer, où les lettres de l'ADN qui se répétaient à l'infini. Avec la technologie disponible à l'époque, il était impossible de les lire.

C'est ainsi que le génome humain, officiellement complet, est resté indéchiffré pendant 20 ans.

Jusqu'en 2021, date à laquelle un consortium scientifique appelé Telomere-to-Telomere (T2T) a annoncé avoir réussi à lire l'intégralité du génome.

Mais ont-ils vraiment réussi ?

Oui, mais... bien qu'ils aient atteint des niveaux auparavant inaccessibles - en particulier les 8 % qui étaient illisibles – la vérité est que certaines parties du génome humain restent hors de portée.

En d'autres termes, grâce aux progrès technologiques, il a été possible de lire l'intégralité du génome humain, sans lacunes et avec peu d'erreurs.

Mais ce génome humain de référence est un "composite", utilisant de l'ADN extrait de plusieurs individus.

Les difficultés

Pourquoi le décryptage du génome humain a-t-il été une tâche difficile ?

"La principale limite est que les technologies qui nous permettent de déchiffrer la séquence d'ADN le font à l'aide de courts fragments qui sont lus par une machine et doivent ensuite être reconstitués, comme s'il s'agissait des pièces d'un puzzle complexe", a expliquà à la BBC Mundo Manuel Corpas, professeur de génomique à l'école des sciences de la vie de l'université de Westminster, à Londres.

"Si vous avez une région du puzzle où la couleur et la forme des pièces ne changent pas (c'est répétitif), il est compliqué de les mettre dans le bon ordre sans ambiguïté et sans cadre de référence.

En effet, séquencer un génome revient à découper un livre en fragments de texte, puis à essayer de reconstituer ce livre en recollant tous les fragments.

Les fragments de texte qui contiennent des mots et des phrases répétés ou communs sont beaucoup plus difficiles à assembler que les morceaux de texte qui sont uniques et différents.

Avec le génome humain, des millions de fragments décrivant la diversité d'un individu doivent être assemblés.

De grands fragments de ces pièces se rassemblent et ce sont les zones du génome humain les plus difficiles à lire.

"C'est comme si nous avions une carte du 18e siècle décrivant la géographie du monde explique le Dr Corpas.

Les progrès réalisés en 2021 par T2T, devenue officielle en 2022 avec plusieurs études publiées dans la revue Science, a été la capacité de lire avec précision des fragments d'ADN beaucoup plus longs après avoir découvert comment cartographier les zones qui se répètent, les plus mystérieuses et les plus reculées.

Le consortium T2T a été créé en 2018 par Adam Phillippy, de l'Institut national de recherche sur le génome humain du Maryland (États-Unis), et Karen Miga, généticienne à l'université de Californie à Santa Cruz.

T2T n'était pas un projet financé à hauteur de milliards de dollars, mais il est capable de lire un génome humain entier.

Pour le séquencer, les scientifiques ont utilisé une sorte de "raccourci".

Les cellules humaines normales sont diploïdes, c'est-à-dire qu'elles possèdent deux copies de chaque type de chromosome. Le père et la mère contribuent chacun à un chromosome de chaque paire.

Cela a facilité la reconstruction de la séquence précise, mais cela signifie également que le génome T2T ne peut pas révéler comment l'ADN varie chez une personne à une autre.

En d'autres termes, malgré l'énorme avancée de T2T, le génome qu'ils ont séquencé est une version unique d'un génome. Ce n'est pas "le" génome humain.

Mais ce génome séquencé va maintenant jeter les bases d'une nouvelle recherche en génomique.

Avec la capacité de lire l'intégralité du génome humain, les scientifiques espèrent maintenant être en mesure de séquencer les génomes de personnes issues de diverses populations à travers le monde afin de dresser un véritable tableau de la diversité génétique de notre espèce.

En d'autres termes, le véritable exploit sera de pouvoir lire plusieurs génomes pour voir comment leurs régions varient au sein d'une personne à une autre, d'une population à une autre ou d'une espèce à un autre.

"Il existe de nombreuses variantes dans chaque organisme, environ 5 millions chez l'homme. La grande majorité des variantes n'ont pas d'effet" a expliqué le Dr Manuel Corpas.

"Comprendre l'effet de ces variantes et la manière dont elles conditionnent le fonctionnement de l'organisme est l'une des principales limite du génome.

« Clarifier la prédisposition d'une personne aux maladies communes et rares est donc l'un des principaux objectifs à atteindre. »

"Un autre objectif important est de comprendre comment de nombreux variants qui conditionnent l'apparition d'un cancer évoluent dans l'organisme pour produire des tumeurs", ajoute l'expert.

Pangénome humain

les scientifiques du "Human Pangenoma Reference Consortium" (consortium de référence pour les pangénomes humains) nn collaboration avec T2T, espère séquencer les génomes de quelque 450 personnes dans le monde entier afin de mieux comprendre comment l'ADN varie au sein d'une personne à une autre.

L'un des principaux objectifs de ces recherches sera d'identifier les variantes qui contribuent au risque de maladie chez une personne et de disposer à l'avenir d'un traitement personnalisé.

"La mise au point de thérapies anticancéreuses personnalisées pour le patient est un domaine très avancé, tout comme la pharmacogénomique, c'est-à-dire la manière dont la génétique influence la dose optimale ou même la réaction indésirable aux médicaments", explique Manuel Corpas, professeur de génomique.

Par ailleurs, explique l'expert, des efforts sont déployés pour modifier notre code génétique à l'aide de techniques telles que CRISPR, qui vise à "éditer" les gènes afin d'éliminer et de corriger les défauts à l'origine des maladies.

Mais ceci, dit Manuel Corpas, "n'est que la partie visible de l'iceberg" : la médecine du futur sera basée sur la génomique et sur la façon dont l'information génétique est héritée et modifiée d'une génération à l'autre.

Les résultats

Une grande partie des promesses faites en 1990 lors du lancement du projet sur le génome humain a été réalisée.

Aujourd'hui, nous en savons beaucoup plus sur les fonctions de nombreux gènes et sur leur rôle dans des maladies allant du cancer du sein à la schizophrénie.

Toutefois, dans la pratique, la médecine génomique n'a pas pu aller très loin, car il s'est avéré que la plupart des maladies étaient affectées par des centaines de gènes.

Très peu de maladies héréditaires sont causées par un seul gène défectueux, et le recours aux tests génétiques pour détecter les personnes à risque exposées à des maladies rares n'est utilisé que pour les personnes à risque.

Mais la génétique a effectivement réussi à modifier notre compréhension de l'évolution humaine.

Par exemple, nous savons maintenant que nos ancêtres se sont croisés avec d'autres hominidés tels que les Néandertaliens.

La question qui se pose est de savoir est-ce que de nouvelles initiatives, telles que le projet Human Pangenome, permettront enfin de compléter le génome humain.

La réponse est non.

En effet, il n'existe pas de génome humain unique. L'ADN de chacun est différent et ces différences sont importantes.

"Nous avons tous un génome unique qui conditionne notre réaction aux agents pathogènes, aux maladies, aux médicaments, etc.

"Il viendra un temps où le génome de référence sera celui d’un génome unique pour chaque individu afin de détecter et de prédire les maladies avant que les symptômes n'apparaissent.

"Ces variations nous aident à comprendre pourquoi les Asiatiques sont moins tolérants à l'alcool ou au lactose et pourquoi les Européens sont plus sensibles au cancer de la peau", explique le professeur de génomique.

Nous ne comprendrons donc vraiment le génome que lorsque nous disposerons d'un registre de ses variations d'une personne à l'autre et d'une population à l'autre.

En bref, tant qu'il y aura des êtres humains, il y aura de nouveaux génomes, et nous n'arriverons jamais à finir de lire le génome humain.