Le mystère des microbes vivant à l'intérieur des tumeurs cancéreuses

Notre corps est un habitat pour d'autres formes de vie.

L'intestin, la bouche, le nez et la peau abritent diverses communautés de microbes qui peuvent être bons ou mauvais pour notre santé.

Ces dernières années, cependant, les scientifiques ont trouvé des microbes dans un endroit plus surprenant : les tumeurs.

Il est courant de considérer les tumeurs comme de simples masses de cellules malades dysfonctionnelles qui se développent de manière incontrôlée. En réalité, il s'agit de communautés de nombreux types cellulaires différents, ce qui explique en partie la difficulté de les attaquer sans endommager les tissus sains.

Mais les tumeurs abritent également un ensemble de cellules d'autres formes de vie : des bactéries et des champignons. Certaines se développent dans l'environnement de la tumeur, tandis que d'autres vivent à l'intérieur des cellules cancéreuses elles-mêmes.

Jusqu'à récemment, cependant, le rôle des microbes dans les tumeurs n'était pas clairement compris.

Aujourd'hui, les scientifiques commencent à comprendre si ces micro-organismes sont des complices qui aident les cellules cancéreuses à se développer ou s'ils sont simplement des spectateurs piégés dans la tumeur.

Les réponses pourraient fournir de nouvelles approches pour le traitement et la prévention du cancer.

Des bactéries qui protègent les tumeurs

Dans une étude réalisée en 2017, Ravid Straussman, biologiste spécialiste du cancer à l'Institut Weizmann des sciences de Rehovot, en Israël, et son équipe ont montré que certaines bactéries vivant à l'intérieur du cancer du pancréas peuvent protéger les tumeurs en désactivant un médicament de chimiothérapie courant.

Ils ont découvert qu'un type particulier de bactéries, connues sous le nom de Gammaproteobacteria, pouvait décomposer la gemcitabine, un médicament utilisé pour traiter plusieurs types de cancer, notamment ceux de la vessie, du sein et du pancréas. Cela permet aux tumeurs de devenir résistantes au médicament.

Lorsque l'équipe a injecté la bactérie à des souris atteintes d'un cancer du côlon, les tumeurs sont également devenues résistantes au médicament. Mais lorsque les chercheurs ont administré aux souris un antibiotique en même temps que le médicament de chimiothérapie, la résistance a disparu.

Outre ces résultats, une recherche publiée en 2019 par une équipe de l'université de Tohoku au Japon a analysé rétrospectivement des patients atteints de tumeurs avancées qui ont été traités avec un médicament de chimiothérapie et ceux qui ont reçu un antibiotique en plus de la chimiothérapie, dans le but de prévenir ou de traiter une infection existante.

Ils ont constaté que les patients ayant reçu un antibiotique réagissaient mieux au traitement.

Bien que l'étude n'ait pas examiné la quantité de bactéries présentes dans le tissu cancéreux de ces patients, les chercheurs ont émis l'hypothèse que les antibiotiques pourraient avoir tué les bactéries associées à la tumeur et avoir interféré avec le traitement du cancer.

Les études offrent un indice alléchant sur ce qui se passe à l'intérieur des tumeurs.

Straussman et son équipe espèrent maintenant s'appuyer sur ces études pour réaliser un essai clinique sur des patients atteints de cancer du pancréas dont le traitement de première intention a échoué.

Ils administreront aux patients un antibiotique qui agit contre Gammaproteobacterium, en même temps que la gemcitabine, pour voir si l'antibiotique améliore leurs résultats.

Des bactéries qui aggravent le cancer

Les bactéries peuvent également jouer d'autres rôles dans le cancer, en plus de protéger les tumeurs contre les traitements médicamenteux.

En 2020, l'équipe de M. Straussman a analysé plus de 1 500 tumeurs humaines dans sept types de cancer différents : sein, poumon, ovaire, pancréas, mélanome, os et cerveau.

Ils ont constaté que tous les types de tumeurs étaient envahis par des bactéries, qui vivaient à l'intérieur des cellules cancéreuses et de certaines cellules immunitaires.

Les communautés de bactéries varient selon le type de tumeur.

"Chacune de ces bactéries s'est adaptée au microenvironnement unique de la tumeur dans laquelle elle vit", explique M. Straussman.

"Dans le cas du cancer du poumon, nous montrons que les fumeurs ont plus de bactéries capables de dégrader la nicotine, un métabolite lié à la fumée.

Dans les tumeurs osseuses, nous observons des bactéries qui métabolisent l'hydroxyproline, un métabolite enrichi dans les tumeurs osseuses.

Dans de nombreux cas, on ne sait pas encore si les bactéries aident le patient à contrôler les cellules cancéreuses.

Les bactéries trouvées dans certains types de cancer du sein, par exemple, peuvent détoxifier l'arséniate, un type de carcinogène connu pour augmenter le risque de cancer du sein.

D'autres peuvent produire une substance chimique appelée mycothiol, qui contribue à réduire les niveaux de molécules d'oxygène réactives susceptibles d'endommager l'ADN.

Toutefois, il est de plus en plus évident que, dans certains cas, les bactéries hébergeant des tumeurs peuvent aggraver le cancer.

"De plus en plus d'articles montrent qu'elles peuvent jouer un rôle dans la cancérogenèse", explique M. Straussman.

Les bactéries peuvent également altérer la capacité du système immunitaire à attaquer et à détruire les cellules cancéreuses, ajoute-t-il. "Nous ne faisons qu'effleurer la surface.

M. Straussman estime qu'il reste encore beaucoup à faire pour étudier les effets des bactéries présentes dans les tumeurs sur l'évolution de la maladie.

Quelques indices

Une étude réalisée en 2022 par des scientifiques chinois suggère que certaines bactéries présentes dans les tumeurs du sein pourraient faciliter la propagation des cellules cancéreuses vers d'autres parties du corps.

Les chercheurs ont trouvé des bactéries vivant à l'intérieur de cellules de tumeurs mammaires circulant dans le sang de souris. Ces cellules se détachent de la tumeur primaire et peuvent se déplacer vers d'autres parties du corps, former des métastases et se développer.

Cependant, lorsque les cellules tumorales circulent dans la circulation sanguine, elles sont soumises à un stress qui provoque la rupture de certaines d'entre elles.

Les chercheurs chinois ont découvert que les microbes présents à l'intérieur de ces cellules tumorales mobiles semblent les protéger d'une partie du stress qu'elles subissent. Ce faisant, ils contribuent à réorganiser les structures internes de soutien des cellules, connues sous le nom de cytosquelette, afin de rendre les cellules plus robustes.

Lorsque les scientifiques ont retiré ces bactéries des tumeurs chez les souris, les lésions ont perdu leur capacité à métastaser, bien que le cancer du sein primaire ait continué à se développer.

"Il est de plus en plus évident que des microbes spécifiques présents dans l'intestin, la peau et d'autres organes muqueux, ainsi que dans les tumeurs, peuvent favoriser la croissance et la progression des tumeurs ou, au contraire, s'y opposer", explique Douglas Hanahan, oncologue à l'Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer, à Lausanne, en Suisse.

"Le tableau est très compliqué. Bien qu'il y ait des indices, il n'y a pas de clarté définitive sur qui fait quoi".

Bactéries migrantes

D'autres études ont porté sur une bactérie buccale appelée Fusobacterium nucleatum, qui est associée aux maladies des gencives, mais qui pourrait également être liée à plusieurs types de cancer.

Il semble que ces bactéries puissent migrer de la bouche vers les cellules cancéreuses colorectales via la circulation sanguine.

Chaque bactérie porte à sa surface des particules spécifiques qui se lient à la surface des cellules cancéreuses, ce qui lui permet de les coloniser.

Une fois en place, la bactérie peut accélérer la croissance et la propagation des tumeurs en empêchant le système immunitaire de tuer les cellules cancéreuses.

La bactérie déploie également un arsenal moléculaire qui rend les cellules cancéreuses plus résistantes à la chimiothérapie.

En outre, de l'ADN de Fusobacterium nucleatum a été trouvé dans des échantillons de cancer du sein humain. Cela suggère qu'elle affecte également les tumeurs dans d'autres parties du corps.

Dans une étude, l'introduction de la bactérie chez des souris atteintes d'un cancer du sein a accéléré la progression et la propagation de la maladie. L'administration d'antibiotiques aux souris a empêché ce processus.

Le risque des antibiotiques

Il peut sembler tentant d'inclure des antibiotiques dans les thérapies anticancéreuses, mais ce n'est pas aussi simple que cela. De nombreux microbes présents dans notre corps sont bénins, voire bénéfiques, de sorte qu'un traitement antibiotique pourrait faire plus de mal que de bien, explique M. Hanahan.

Les chercheurs doivent plutôt essayer de démêler toute la complexité du microbiome associé à la tumeur. Des communautés entières de microbes peuvent se trouver à l'intérieur des tumeurs, se soutenant mutuellement de manière inattendue.

L'un de ces exemples concerne le principal médicament utilisé pour traiter les patients atteints de cancer colorectal, le 5-fluorouracile (5-FU), qui semble inhiber la croissance de la bactérie problématique Fusobacterium nucleatum.

Cependant, certaines souches d'Escherichia coli, des bactéries communes présentes dans l'intestin, désactivent le médicament.

Au moins 33 types de cancer différents ont été associés à des colonies de bactéries, grâce à des techniques mises au point à l'université de Californie, à San Diego, qui permettent de rechercher leur ADN.

Les chercheurs pensent que ces techniques pourraient également être utilisées pour développer de nouvelles méthodes de diagnostic du cancer en recherchant l'ADN de différentes bactéries associées à la tumeur dans le sang du patient.

L'utilisation d'antibiotiques dans le cadre d'un traitement contre le cancer doit être prescrite par un spécialiste.

La présence de champignons

L'équipe à l'origine de cette étude s'est associée à Ravid Straussman pour mener des recherches en 2022 qui ont révélé qu'un autre type de microbe, les champignons, vivait également dans les tumeurs.

Ils ont trouvé des champignons dans 35 types de cancer, dont beaucoup abritent différentes combinaisons d'espèces.

"Nous avons constaté que les tumeurs qui ont plus de bactéries ont aussi plus de champignons, et que les tumeurs qui ont moins de bactéries ont moins de champignons", explique Ravid Straussman.

"Nous ne pouvons que supposer à ce stade que certaines tumeurs sont plus restrictives à l'égard de la présence de microbes, tandis que d'autres sont plus permissives", explique-t-il.

Comme pour les bactéries, certains de ces champignons semblent manipuler le système immunitaire en faveur de la tumeur.

Le champignon Malassezia globosa accélère le développement d'une forme de cancer du pancréas. Selon les travaux de Straussman et de ses collègues de l'université de Californie à San Diego, les mêmes champignons ont été trouvés chez des patientes atteintes d'un cancer du sein qui ont tendance à avoir une survie globale plus courte.

D'autres recherches ont montré que certains champignons présents dans les tumeurs du pancréas détournent certaines parties du système immunitaire pour favoriser la croissance de la tumeur.

Une étude réalisée en 2022 a également montré que les tumeurs de l'estomac riches en champignons Candida présentent une expression accrue des gènes tumoraux qui favorisent l'inflammation et que les tumeurs du côlon riches en ADN de Candida sont plus susceptibles d'être métastatiques.

"Cela peut s'expliquer par le fait qu'une plus grande quantité de Candida peut être associée à une perte de la barrière épithéliale intestinale [les cellules qui tapissent l'intestin]", explique Iliyan Iliev, microbiologiste à l'université de Cornell, dont l'équipe a mené les recherches.

Malgré la rapidité de ces découvertes, de nombreuses questions subsistent quant à la relation entre les tumeurs et les microbes qui y vivent.

Les microbes jouent-ils un rôle dans le développement des tumeurs ou sont-ils simplement des résidents opportunistes qui se sont adaptés pour protéger leur foyer cancéreux lorsqu'ils le trouvent ? Cette communauté de microbes peut-elle être exploitée pour nous aider dans notre lutte contre le cancer ?

Dans les années à venir, le ciblage des microbes tumoraux pourrait devenir aussi important que la lutte contre les cellules cancéreuses elles-mêmes, ce qui permettrait d'établir des diagnostics plus précoces et même de mettre au point de nouveaux traitements.

Cependant, ce travail ne fait que commencer.