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BBC Afrique of Monday, 26 July 2021

Source: www.bbc.com

BCG : le plus ancien vaccin encore utilisé dans le monde a 100 ans

Le plus ancien vaccin encore utilisé dans le monde a 100 ans Le plus ancien vaccin encore utilisé dans le monde a 100 ans

Le 18 juillet 1921, à Paris, un nouveau-né a reçu la première dose d'un vaccin pionnier contre la tuberculose.

Pour y arriver, il avait fallu des années de sacrifice aux deux scientifiques français qui ont mis au point le vaccin, Albert Calmette et Camille Guérin.

Un siècle plus tard, ce vaccin appelé BCG (ou bacille Calmette-Guérin) est toujours le seul qui existe contre la tuberculose, une maladie qui tue chaque année plus de 1,4 million de personnes dans le monde.

On estime que plus de 100 millions d'enfants reçoivent le BCG chaque année et qu'à ce jour, plus de 4 milliards de doses ont été administrées.

Mais le BCG est aussi "le plus grand casse-tête de la santé publique", selon un expert, en raison des grandes variations de son efficacité que la science ne peut expliquer entièrement.

À l'occasion du centenaire du célèbre vaccin, nous revenons sur son héritage et son histoire… Et nous cherchons à savoir pourquoi certains scientifiques continuent à se battre sans relâche pour un nouveau vaccin contre la tuberculose.

Tuberculose et BCG

La tuberculose est une maladie infectieuse causée principalement par la bactérie mycobacterium tuberculosis.

Une espèce de bacille apparentée, le mycobacterium bovis, provoque la tuberculose principalement chez les bovins, mais aussi chez l'homme et d'autres animaux.

La tuberculose a causé plus de décès que toute autre maladie infectieuse au cours de l'histoire et on estime qu'elle a tué plus d'un milliard de personnes au cours des deux derniers siècles.

La maladie affecte principalement les poumons et se transmet de personne à personne par voie aérienne.

"Lorsqu'une personne atteinte de tuberculose expulse des bacilles en toussant, en éternuant, en parlant, alors les personnes à proximité peuvent inhaler ces bacilles et être infectées", a déclaré à BBC Mundo la biochimiste Chyntia Carolina Díaz Acosta, docteur en biologie moléculaire et cellulaire, chercheuse et maître de conférences en mycobactéries à l'Université nationale d'Asunción, au Paraguay.

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L'un des grands défis de la lutte contre la tuberculose est que la bactérie qui la provoque est présente chez environ un quart de la population mondiale, selon l'OMS. Et à partir de cet état latent, l'infection peut devenir active lorsque d'autres facteurs, comme la pauvreté et la malnutrition, s'aggravent.

La vaccination par le BCG est recommandée pour les enfants de moins d'un an, idéalement chez le nouveau-né, en une seule dose administrée par voie intradermique (dans le bras), a expliqué Diaz Acosta.

"Lorsqu'un enfant vacciné entre en contact avec un malade, ce qui se passe, c'est qu'il est moins susceptible de développer des formes graves de tuberculose, car on empêche les bacilles qui pénètrent dans l'organisme de se propager par le sang. Ainsi, le vaccin BCG réduit la mortalité infantile et améliore le système immunitaire contre la tuberculose. Cependant, il ne permet pas de prévenir l'infection primaire et la réactivation de la tuberculose latente, qui est la principale source de propagation de la mycobactérie dans la communauté", explique la biochimiste de l'Université nationale d'Asunción.

"La plupart des pays à forte charge de morbidité administrent le vaccin BCG dans le cadre de leur programme national de vaccination pédiatrique, mais dans les pays où la tuberculose est rare, la vaccination des groupes à haut risque est la stratégie privilégiée."

Un jalon historique

La première dose de BCG a été administrée à l'hôpital de la Charité, à Paris, à un bébé dont la mère était morte de la tuberculose peu après l'accouchement.

Le vaccin fut administré par voie orale par deux pédiatres, Benjamin Weill-Hallé, membre de l'équipe de Calmette à l'Institut Pasteur, et Raymond Turpin.

Cette première dose de BCG "a été une étape importante qui a consacré la recherche commencée dans les années 1890 par Calmette et Guérin, dans le but de trouver une solution immunologique contre la tuberculose, peut-être la maladie qui a causé la plus grande dévastation de santé publique dans le monde à l'époque", a déclaré à BBC Mundo Marcelo López Campillay, professeur d'histoire de la médecine à la Pontificia Universidad Católica de Chile.

En 1882, le scientifique allemand Robert Koch avait découvert le bacille responsable de la tuberculose, déclenchant une course pour mettre au point un vaccin contre cette maladie.

En 1908, le médecin Albert Calmette (1863-1933) et le vétérinaire Camille Guérin (1872-1961) commencent leurs travaux de recherche d'un vaccin au nouvel Institut Pasteur de Lille.

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Calmette avait été l'élève du grand Louis Pasteur, l'un des fondateurs de la bactériologie moderne, qui l'avait chargé d'ouvrir le premier Institut Pasteur dans l'une des colonies françaises (à Saigon, qui faisait alors partie de l'Indochine française).

Lorsqu'un Institut Pasteur est créé à Lille en 1895, c'est à Calmette qu'est confiée sa direction.

Une expérience de treize ans

À Lille, Calmette et Guérin commencent leur recherche d'un vaccin contre la tuberculose en travaillant sur le "lait de Nocard", une souche virulente de mycobacterium bovis qu'Edmond Nocard, également élève de Pasteur, avait isolée du pis d'une vache tuberculeuse.

La grande question était de savoir comment obtenir un bacille vivant mais non virulent, suffisamment atténué pour générer une réponse immunitaire sans provoquer de maladie.

Il a fallu à Calmette et Guérin plus d'une décennie pour atténuer le bacille de Nocard.

"Le travail de laboratoire de Calmette et Guérin illustre la patience et la minutie qui caractérisent la vie de laboratoire, ainsi qu'un certain courage pour surmonter les adversités sociales et politiques qui encadrent le développement de la science", a déclaré M. López Campillay.

Les scientifiques ont cultivé à plusieurs reprises le bacille bovin dans un milieu contenant de la bile de bœuf, de la glycérine et de la pomme de terre dans des cycles d'atténuation successifs.

Les cultures "ont été répliquées" tous les quinze jours à 230 reprises, une tâche qui a nécessité treize ans de travail et qui a abouti à l'obtention d'un bacille atténué, inoffensif pour toutes les espèces animales sensibles à la tuberculose".

"Ce travail patient a dû surmonter les rigidités de la Première Guerre mondiale, une période où la ville de Lille était au cœur des combats", précise l'historien.

"On a fait remarquer que cet épisode témoigne de l'esprit de Calmette, qui n'a pas cessé dans sa mission de soulager la 'douleur universelle' de la tuberculose, au point qu'à ce stade, il a commencé à rédiger l'un de ses ouvrages clés, 'Infection bacillaire et tuberculose', qu'il a achevé en 1920", explique M. López Campillay.

Pendant l'occupation de Lille par les troupes allemandes, Calmette et Guérin rencontrent de grandes difficultés pour obtenir les pommes de terre et la bile de bœuf nécessaires aux cultures de bacilles. Le prix des pommes de terre est monté en flèche, mais les scientifiques ont poursuivi leur expérience. Certains récits indiquent qu'ils ont obtenu la bile de bœuf auprès des vétérinaires des troupes allemandes.

L'engagement social d'un "maître docteur"

Pour López Campillay, Calmette était "un médecin qui représentait une génération de professionnels qui avaient compris que la médecine devait être d'utilité publique".

Le médecin français comprenait la tuberculose "comme un problème social, car il était parfaitement conscient que la peste blanche était une maladie de la marginalité sociale".

Calmette peut également être décrit comme "un représentant fidèle du médecin-enseignant".

"Parmi les chercheurs qui voyageaient pour se spécialiser en France, il y avait par exemple le médecin et physiologiste catalan Luis Sayé, qui étudiait dans le laboratoire de Calmette et apprenait avec lui la technique de vaccination par le BCG, qu'il a ensuite diffusée non seulement en Espagne, mais aussi en Amérique du Sud à partir des années 1930.

Camille Guérin était un vétérinaire et un biologiste qui s'est intéressé très tôt aux maladies infectieuses, "peut-être parce que son père est mort de la tuberculose".

Sa collaboration avec Calmette est pour López Campillay "un exemple de travail interdisciplinaire qui est devenu une sorte de norme dans l'enseignement supérieur du XXe siècle".

La tragédie de Lübeck

Après le succès des applications du BCG en France, qui, en 1924, avait permis de vacciner 300 enfants en toute sécurité, le vaccin a commencé à être produit à grande échelle.

Mais cette percée a été stoppée par un épisode tragique.

La catastrophe de Lübeck, survenue en 1930 dans la ville de Lübeck, dans le nord de l'Allemagne, a momentanément remis en question l'expansion du BCG. Sur un groupe de 250 enfants inoculés, plus de 70 sont morts de la tuberculose.

Une enquête ultérieure a déterminé que les décès n'avaient pas été causés par le vaccin. La cause de cette tragédie est que, dans les laboratoires de Lübeck, le vaccin a été contaminé par une souche virulente du bacille de la tuberculose.

La mort des enfants a profondément affecté Calmette, qui a décrit la négligence de Lübeck comme une catastrophe.

"Cet événement a ébranlé son engagement social en tant que médecin, car il a insisté pour que la diffusion du BCG par l'Institut Pasteur soit gratuite et à des fins strictement sanitaires, car il s'agissait d'un progrès pour l'humanité", a déclaré M. López Campillay.

Le vaccin n'est redevenu largement utilisé dans le monde qu'après la montée de la tuberculose pendant la Seconde Guerre mondiale.

En 1974, l'OMS a intégré le BCG dans son Programme élargi de vaccination.

"Le plus grand mal de tête"

Malgré son utilisation généralisée, le vaccin BCG a été décrit comme "le plus grand casse-tête de la santé publique" par Paul Fine, professeur d'épidémiologie à la London School of Hygiene and Tropical Medicine.

"Quand je parle du plus gros casse-tête, je veux parler des chiffres montrant les différences d'efficacité du BCG dans différents pays et études", a déclaré M. Fine à BBC World.

"Cela a été reconnu depuis plus de soixante ans et fait toujours l'objet de débats. De nombreuses études, peut-être jusqu'à une centaine, ont donné des résultats d'efficacité des vaccins variant de 0 à 80 %. Cette statistique, appelée efficacité vaccinale, mesure la proportion de personnes inoculées qui sont protégées d'une maladie donnée par un vaccin."

Diaz Acosta déclare que "le niveau d'efficacité protectrice du BCG reste controversé, même s'il s'agit du plus ancien des vaccins actuellement utilisés".

Certains rapports de méta-analyse ont estimé que le vaccin BCG prévient chez les enfants "environ 73 % des méningites tuberculeuses (lorsque le bacille de la tuberculose affecte les méninges, ou membranes recouvrant le cerveau et la moelle épinière) et 77 % des tuberculoses miliaires (tuberculose se propageant dans l'organisme par la circulation sanguine) de la naissance à l'âge de 5 ans".

Mais son efficacité contre la tuberculose pulmonaire pédiatrique "a varié d'une protection nulle à une protection très élevée (0 à 80 %)".

Malgré toutes ces considérations, "il existe un consensus sur le fait que le BCG est clairement protecteur chez l'enfant et qu'il devrait continuer à jouer un rôle important dans les programmes de lutte contre la tuberculose en raison de son faible coût".

Pourquoi ces différences d'efficacité ?

Différentes explications ont été proposées, notamment des différences dans la conception des études ou la conception des vaccins.

Il n'existe pas de vaccin unique contre le BCG.

"Il existe actuellement plusieurs souches de vaccins BCG, connues par le nom du lieu de production, comme le français Pasteur 1173 p2, le danois 1331, Glaxo 1077, Tokyo 172-1... BCG Paris, qui sont utilisées dans le monde entier. En termes d'efficacité, aucune souche de BCG n'a été décrite comme la meilleure", a déclaré M. Diaz Acosta.

Fine souligne que "l'explication la plus acceptée de l'hétérogénéité de l'efficacité est probablement liée à l'exposition à différentes mycobactéries dans l'eau et le sol de différentes régions, qui peuvent bloquer l'effet du BCG dans une certaine mesure".

Cette explication est étayée par l'observation que l'efficacité du BCG est généralement plus grande dans les régions tempérées à hautes latitudes que dans les régions tropicales à basses latitudes. Et les mycobactéries dans l'environnement sont plus répandues dans les climats chauds.

M. Diaz Acosta convient avec M. Fine que l'explication la plus plausible repose sur les différentes expositions aux mycobactéries environnementales des personnes vivant dans des climats chauds et de celles vivant dans des climats froids.

Une telle exposition pourrait affecter la réponse immunitaire induite par le vaccin ou avoir un impact sur la mesure de l'efficacité.

Autres utilisations du BCG

Le vaccin BCG est également efficace contre d'autres maladies que la tuberculose, selon des études.

"Le vaccin BCG semble être plus efficace contre la lèpre que contre la tuberculose, et son utilisation généralisée est probablement l'une des raisons de la baisse des cas de lèpre", a expliqué M. Fine.

"Et il existe des preuves qu'il peut avoir un effet non spécifique de stimulation de la réponse du système immunitaire contre une variété d'infections. On ne sait pas combien de temps dure cette réponse et quelle est son efficacité contre différents agents pathogènes."

"On a également prétendu qu'il pouvait protéger contre le Covid-19, mais les preuves ne sont pas cohérentes. Il existe maintenant plusieurs vaccins spécifiques au Covid-19, qui sont beaucoup plus efficaces que le BCG pour protéger contre le Covid-19".

Le BCG est également utilisé dans le traitement du cancer superficiel de la vessie, a déclaré à BBC Mundo le docteur José Luis Álvarez Ossorio, membre du comité des activités scientifiques de l'Association espagnole d'urologie.

"La vessie est divisée en trois couches microscopiques, la dernière ou la plus profonde étant appelée la couche musculaire. Le BCG est utilisé pour les tumeurs qui affectent les deux premières couches", explique-t-il.

L'utilisation du BCG est considérée dans ce cas "comme un traitement d'immunothérapie", a déclaré l'urologue.

"Il est administré directement dans la vessie, sous forme liquide, c'est-à-dire par instillation. Cette instillation entraîne l'activation des cellules du système immunitaire de la vessie pour qu'elles attaquent les cellules cancéreuses de la vessie, analyse José Luis Álvarez Ossorio. Chez les patients chez qui le BCG fonctionne, il peut être un traitement curatif, réduisant les décès dus au cancer de la vessie."

La lutte pour un nouveau vaccin

"La tuberculose tue près de 1,5 million de personnes chaque année alors que le vaccin BCG actuel est l'un des plus utilisés au monde, et ce parce qu'il ne protège pas contre les formes pulmonaires de la tuberculose chez les adolescents et les adultes. C'est pourquoi il est très urgent de trouver un nouveau vaccin contre ces formes de la maladie", a déclaré à BBC Mundo Carlos Martín, professeur de microbiologie à la faculté de médecine de l'université de Saragosse.

Le professeur Martín a conçu l'un des candidats vaccins les plus prometteurs contre la tuberculose, le vaccin Mtbvac, qui est différent du BCG.

"Le Mtbvac est un vaccin vivant atténué comme le BCG, mais nous sommes partis d'une souche clinique de mycobacterium tuberculosis (qui provoque la tuberculose chez l'homme), alors que le BCG était basé sur une souche de mycobacterium bovis (qui provoque la tuberculose chez les animaux)", explique-t-il.

Le vaccin a été mis au point à l'université de Saragosse en collaboration avec l'Institut Pasteur de Paris, et l'atténuation du Mtbvac a été obtenue en neutralisant des gènes importants pour la virulence du bacille de la tuberculose, a-t-il précisé.

"Le Mtbvac est conçu pour protéger contre les formes respiratoires de la tuberculose, et s'il protège, il remplace mieux le BCG. Le candidat vaccin est en train de terminer la phase 2 chez les nourrissons et la phase 2 chez les adultes infectés et non infectés par la tuberculose pour étudier l'innocuité et l'immunogénicité du Mtbvac en Afrique du Sud et définir la dose pour la phase 3 d'efficacité chez les nourrissons qui débutera début 2022."

La mise au point d'un nouveau vaccin contre la tuberculose a constitué un énorme défi.

Comme pour d'autres maladies pour lesquelles des vaccins sont recherchés, telles que le paludisme et le sida, il s'agit "de maladies de la pauvreté pour lesquelles les grandes sociétés pharmaceutiques ne montrent pas le même intérêt que pour les vaccins contre le Covid-19, de sorte que le financement est dans de nombreux cas public et ne suffit pas à accélérer le développement clinique", a déclaré M. Martin.

"Les efforts de nos ancêtres"

De nombreux enseignements peuvent être tirés de l'histoire du BCG, comme le rôle crucial d'institutions scientifiques telles que l'Institut Pasteur, selon M. López Campillay.

Pour le professeur d'histoire de la médecine, le centenaire du vaccin suscite deux réflexions fondamentales.

La première est l'importance de l'alliance entre la politique et la science en tant que pilier du bien-être social.

"Tout comme le travail patiemment mené par Calmette et Guérin pendant plus d'une décennie a été fondamental, nous ne devons pas sous-estimer le soutien des institutions publiques qui ont appuyé la diffusion d'un nouveau vaccin par le biais de campagnes de vaccination, qui après la Seconde Guerre mondiale ont atteint des dimensions mondiales avec le soutien apporté au BCG par l'OMS et l'Unesco", a indiqué M. López Campillay.

Ensuite, selon l'historien, dès son origine, le vaccin Calmette et Guérin a été appliqué de manière universelle et gratuite, ce qui a renforcé le droit à la santé dans le cadre de l'exercice de la citoyenneté.

Face au défi de la tuberculose, qui a révélé de graves inégalités sociales, le BCG est apparu comme un outil d'équité sociale, selon M. López Campillay.

Et de la même manière, "le Covid-19 a révélé que les épidémies infectieuses continuent de faire partie de notre monde et que les inégalités sociales accentuent dramatiquement leurs effets".

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L'historien des sciences estime qu'"un siècle après la première application du BCG, les sociétés du XXIe siècle doivent prendre conscience d'une histoire de la santé où il est possible d'apprécier la complexité des efforts déployés par nos ancêtres pour faire face aux grands défis sanitaires".

"Ils nous ont légué des connaissances scientifiques et des politiques de santé, comme le BCG, qui, en l'an 2021, ont été déterminantes dans les campagnes de vaccination pour surmonter l'urgence de la pandémie de coronavirus.